Блокаторы кальциевых каналов (антагонисты ионов кальция)

Ионы кальция играют важную роль в регуляции жизнедеятельности
организма. Проникая в клетки, они активируют внутриклеточные биоэнер-
гетические процессы (превращение АТФ в цАМФ, фосфорилирование белков
и др.), обеспечивающие реализацию физиологических функций этих клеток.
Трансмембранный транспорт ионов кальция происходит через специ-
альные каналы, представляющие собой макромолекулярные белки, рассекаю-
щие пептидные биослои клеточной мембраны, и содержащие специфические
участки (рецепторы), распознающие ионы кальция. Называют их кальциевыми
или "медленными", каналами (в отличие от "быстрых" каналов, через
которые транспортируются другие ионы).
В организме поток Са B2+ через мембраны регулируется рядом эндо-
генных факторов (нейрогенными, медиаторами - ацетилхолином, катехола-
минами, серотонином, гистамином и др.).
В конце 60-х годов текущего столетия была обнаружена способность
некоторых экзогенных фармакологических веществ тормозить прохождение
Са B2+ через "медленные" каналы. Первыми такими веществами были производные
фенилалкиламина - прениламин (дифрил) и верапамил, предложенные
первоначально в качестве коронарорасширяющих средств. В настоящее
время известен ряд соединений, оказывающих подобное действие. Их
объединяют под групповым названием "блокаторы кальциевых каналов",
"блокаторы "медленных" каналов", "блокаторы входа кальция" и др.
Принято название " Uантагонисты ионов кальция ".
Основными (типичными) представителями этой группы являются в
настоящее время препараты верапамил, нифедипин (фенигидин), дилтиазем.
В соответствии с химической структурой эти и родственные им препараты
делят на 3 подгруппы: 1) фенилалкиламины (верапамил, галлопамил и др.);
2) дигидропиридины (нифедипин, никардипин и др.); 3) бензотиазепины
(дилтиазем и др.).
К антагонистам ионов кальция относят также циннаризин (см.),
флунаризин (см.) и другие лекарственные средства, однако в связи с
неизбирательностью действия их не относят к "типичным" препаратам
этой группы.
В последние годы антагонисты ионов кальция нашли широкое
применение в различных областях медицины. Широкий спектр их действия
объясняется многообразием регулируемых ионами кальция физиологических
процессов. Ионы кальция способствуют усилению сократимости миокарда,
влияют на активность синусного узла и атриовентрикулярную проводимость,
вызывают сужение сосудов и повышение сосудистого сопротивления, способ-
ствуют повышению тонуса бронхов и органов желудочно-кишечного тракта,
мочеточников и мочевыводящих путей; стимулируют секрецию гормонов гипо-
физа и высвобождение надпочечниками катехоламинов, а также агрегацию
тромбоцитов и др. Ионы кальция участвуют в процессе выделения нейроме-
диаторов пресинаптическими нервными окончаниями.
При патологических состояниях (ишемия, гипоксия и др.) ионы Са'+,
особенно при повышенной их концентрации, могут чрезмерно усиливать
процессы клеточного метаболизма, повышать потребность тканей в кисло-
роде и вызывать различные деструктивные процессы. В этих условиях
антагонисты ионов кальция могут оказывать патогенетический фармакоте-
рапевтический эффект.
Несмотря на общность основного свойства (блокада "медленных"
каналов), антагонисты Са B2+ различаются по фармакологическому действию,
что связано с особенностями их химической структуры и физико-химических
свойств, способностью непосредственно влиять на внутриклеточные
процессы.
В настоящее время выделяют различные типы кальциевых каналов
(L, Т, N, Р), обладающих разными биофизическими свойствами. Пола-
гают, что различные типы каналов содержат дискретные рецепторы для
разных групп антагонистов ионов кальция, с чем в определенной
степени связаны особенности их действия на физиологические процессы.
В наиболее общем виде различия в действии основных антагонистов
Са B2+ на сердечно-сосудистую систему выражаются в более сильном
влиянии верапамила на атриовентрикулярную проводимость и в меньшей -
на гладкие мышцы сосудов; нифедипин же больше воздействует на мышцы
сосудов и меньше - на проводящую систему сердца; дилтиазем примерно
в равной степени влияет на мышцы сосудов и проводящую систему; нитрен-
дипин почти избирательно влияет на периферические сосуды и не влияет
на возбудимость и проводящую систему сердца.
Кроме того, препараты этой группы различаются по другим
фармакологическим показателям, фармакокинетике, побочным эффектам.
Так, большинство препаратов имеют короткий период полувыведения, и
их приходится принимать 3 - 4 раза в день, а у нитрендипина этот
период составляет 8 - 12 ч, и его достаточно принимать 1 или 2 раза
в день. Создан препарат амлодипин с периодом полувыведения 35 - 50 ч.
Из побочных эффектов при приеме верапамила часто наблюдаются запоры
(по статистическим данным, более чем у 40 % больных); при приеме
нифедипина - приливы крови, покраснение лица (до ЗО % больных),
головная боль (до 80 %); эти явления сходны с побочными эффектами,
наблюдаемыми при приеме нитроглицерина (см.). Хотя данных о терато-
генном действии антагонистов Са B2+ нет, эти препараты (как и другие
относительно новые лекарственные средства) не следует назначать бе-
ременным и при кормлении грудью.
Основное применение антагонисты ионов кальция имеют в качестве
сердечно-сосудистых средств. Вызывая расширение сосудов и уменьшая
периферическое сосудистое сопротивление, они снижают АД, улучшают
коронарный кровоток, оказывают антиангинальное действие. Препараты,
влияющие на возбудимость и проводимость сердца, находят применение в
качестве антиаритмических средств. Их выделяют в специальную (IV)
группу антиаритмических средств (См. Антиаритмические средства.).
Важными свойствами антагонистов ионов кальция являются их антиагре-
гационное действие, способность уменьшать агрегацию тромбоцитов,
способствовать их дезагрегации; они повышают эластичность (деформи-
руемость) эритроцитов, уменьшают вязкость крови. Имеются данные о
гиполипидемическом и антисклеротическом действии этих препаратов.
По мере накопления новых данных о роли ионов кальция в патоло-
гических процессах и создании новых антагонистов Са B2+ уточняются и
расширяются показания к их применению. Имеются данные о положительном
действии антагонистов кальция при бронхиолоспазме (По имеющимся данным,
купирующего действия при бронхиолоспазмах эти препараты (нифедипин, верапамил)
не оказывают, но они могут применяться в качестве средств поддерживающей
терапии, особенно у больных бронхиальной астмой, сочетающейся с ИБС. Они
показаны также больным с повышенной бронхоконстрикторной реактив-
ностью - при холодовом, постнагрузочном бронхиолоспазме и др.) и нарушениях
мозгового кровообращения. Появляются препараты с относительно избирательным
цереброваскулярным действием (нимодипин) (См. Средства, улучшающие
мозговое кровообращение.). Показана эффективность верапамила, нифеди-
пина, нимодипина при мигрени. Изучается возможность применения пре-
паратов этой группы при эпилепсии, дискинезиях у больных шизофренией и
других заболеваниях ЦНС.
В последнее время разработан ряд новых антагонистов ионов кальция
(нисолдипин, амлодипин, фелодипин и др.).